聚焦產業(yè)熱點，重塑市場格局 ——2015第六屆肝素鈉360°高峰論壇圓滿落幕
發(fā)布時間：2015-07-14
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7月9-10日，由上海世易科技有限公司、清華大學無錫應用技術研究院生物育種研究中心聯(lián)合主辦的“2015第六屆肝素鈉360°高峰論壇”在無錫大飯店隆重召開。
論壇由上海世易科技有限公司總經理王俊艷主持
國家食品藥品監(jiān)督管理總局前藥品審評中心審評員副主任藥師張震為大會作開幕致辭。
商務部中國醫(yī)藥保健品進出口商會西藥部副主任榮嫡就《肝素產品進出口情況分析及國內外市場新趨勢》做精彩分享：
2015年1-5月，我國肝素類產品出口仍呈現(xiàn)量升價減的態(tài)勢，并且出口量大幅增長，而出口均價跌幅也較為顯著。除德國、奧地利之外，前十大市場出口量均呈現(xiàn)顯著增長，但出口價格普遍下跌，并且跌幅較大。前十大企業(yè)出口金額占比約80%，前五家肝素原料藥企業(yè)出口額占比超60%。低分子肝素出口企業(yè)約5家左右，包括東營天東、常山生化藥業(yè)（江蘇）、深圳天道、青島九龍等。未來形勢展望：國外肝素類藥品市場需求將保持增長；短期歐美經濟的不景氣直接影響我國肝素產品出口；歐美對肝素監(jiān)管愈加嚴格。國內，豬小腸短期供應不足；肝素粗品：集中度將逐步提高；肝素原料藥產能快速擴張；肝素制劑競爭日益激。
中國食品藥品檢定研究院生化藥品室主任范慧紅解讀了《肝素鈉標準國內外現(xiàn)狀及2015版藥典增修訂情況》：
將肝素的來源由“豬或牛”修改為“豬”來源，增加肝素的結構描述，將肝素效價由“每1mg的效價不得少于170單位”修改為“每1mg的抗IIa因子效價不得少于180 IU”，并增加“抗Xa因子效價與抗IIa因子效價比為0.9～1.1。”規(guī)定鑒別項的系統(tǒng)適用性要求，增加“保留時間相對偏差不得過5.0%”。酸堿度 將pH值限度由“5.0-7.5”修訂為“5.5-8.0”。蛋白測定法增加了“除干擾程序”。硫酸皮膚素限度由原來的5.0%降低為2.0%，多硫酸軟骨素為不得檢出。修改鈉含量限度，由“9.5%-12.5%”，修改為“10.5%-13.5%”。擬定標準中將效價測定方法改為抗IIa因子效價測定法，限度為不低于180IU/mg。
國家食品藥品監(jiān)督管理總局前藥品審評中心審評員副主任藥師張震介紹了《低分子肝素結構確證技術審評要求》：
我國2007年以前批準的國產低分子肝素鈉/鈣大多未進行細化分類，多數(shù)只能滿足兩個條件：重均分子量小于8000、小于8000的級分不少于60%，抗Ⅹa因子活性不低于70IU/mg、抗Ⅹa因子與抗Ⅱa因子活性比應不低于1.5 ，這將不利于臨床安全用藥。LMWH結構復雜，傳統(tǒng)的結構確證技術難以對其進行整體結構進行精細化的結構表征，結構確證的思路和方法不同于一般化藥；應根據LMWH結構特點確定針對性的結構確證研究思路；應結合工藝控制、質量研究進行相應的結構確證研究；單糖組成、二糖譜、寡糖片段分布和寡糖序列的研究；糖末端結構的確證； 重均分子量和分子量分布的測定、 體外生物學和生物化學活性的測定是LMWH結構確證的重點內容。
四川省錦竹市海富成貿易有限公司付焱清闡述了《肝素國際市場格局變化趨勢》：
在仿制藥、口服藥及牛肝素發(fā)展等因素的沖擊下，肝素產業(yè)鏈終端市場的持續(xù)價格下跌、利潤攤薄將是必然的趨勢。整個產業(yè)鏈的利潤空間已經鎖定；在未來2-3年，持續(xù)的肝素價格下滑是基本的市場基調。國際市場對中國肝素的需求正在逐漸降低，自2012年之后，中國各大肝素生產商的出口量都在下滑，其年平均出口價格也呈現(xiàn)快速的趨勢。因為粗品生產商相互爭奪腸源，抬高原腸采購價格，導致在原腸交易變成賣方市場，原腸供應商占據主動權，侵蝕大部分利潤；當前，國內及國際市場各大腸衣生產商均在進行半成品腸衣囤貨，半成品腸衣處于供方市場，價格隨著需求量的增大而升高。
清華大學化工系生物化工研究所所長邢新會分享了《肝素產業(yè)酶制劑研究進展》：
當今肝素藥物的生產主要依靠化學技術，存在天然的局限性！應該回歸自然，關注酶工程技術的研發(fā)及應用。清華致力于肝素產業(yè)酶工程技術及其應用結合酶的結構信息和生物信息學技術，建立了融合蛋白的分子設計、改造及高效表達生產和發(fā)酵優(yōu)化技術平臺及整體方案解決路線；建立了肝素酶、硫酸軟骨素酶的高效生產、酶制劑化技術及應用開發(fā)，酶制劑性能在市場中得到了廣泛驗證；建立了肝素及硫酸軟骨素結構分析平臺，肝素中硫酸軟骨素的快分析新方法；建立了一系列具有自主知識產權的酶法純化/精制肝素及酶法制備低分子量肝素制備技術，酶法肝素尾料加工技術等。
上海喜恩醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司總經理徐學明介紹了《肝素類產品的研究開發(fā)》：
分級低分子肝素原料未來每年國際需求約為100～150噸。出口價格約為2～3.5萬美元/公斤。以2014年市場為例，將來國內分級低分子肝素注射液市場容量2.5億支。增幅約15～20%，5年后市場規(guī)模將達到4～5億支。臨床推廣和新適應癥的開發(fā)，將進一步提升分級低分子肝素的銷量。目前還沒有傳統(tǒng)大制藥企業(yè)介入。80年代開始，多個LMWHs產品先后上市。國產普通低分子肝素：制劑11家；依諾肝素鈉：有進口上市，國產7家：深圳天道等；達肝素鈉：有進口上市，國產兩家；那屈肝素鈣：有進口上市，國產一家；有進口無國產：帕肝素鈉、瑞肝素鈉、貝米肝素鈉、舒洛地特；無進口無國產：舍托肝素鈉、達那肝素鈉、亭扎肝素鈉。
武漢金鉑瑞生物科技有限公司總經理嚴偉鴻闡述了《肝素鈉粗品工藝及污水處理》：
腸衣-肝素鈉加工廢水治理一直是我國輕工業(yè)污處理技術的一大難題，先進的集成膜分離技術將肝素廢水中的固型蛋白、水溶性有機質、鹽、水分離出來——變廢為寶，是實現(xiàn)廢水資源化利用的基礎和必要手段。膜分離集成技術的運用和創(chuàng)新將膜濃縮分離技術進行集成，并應用于腸衣廢水中，利用其高效、節(jié)能、無污染的特點取代傳統(tǒng)物化法，實現(xiàn)廢水中的固形蛋白、水溶性有機質、鹽、水的分步分級分離和濃縮。通過該項目原廢水中的固形蛋白90%得到回收再利用，水溶性有機質的70%得到回收再利用，腸衣鹽70%得到回收再利用，40%的水得到回收再利用，大大減少了車間廢水排放的鹽度和COD，有效實現(xiàn)了清潔生產。
陶氏水處理及過程解決方案技術支持與發(fā)展專家鄒冰介紹了《陶氏化學樹脂與膜在肝素鈉生產中的應用》：
依靠全面的產品線以及領先的應用知識，陶氏可提供全方位的解決方案。陶氏為L-賴氨酸的回收和純化提供廣泛的強酸型陽樹脂。提供廣泛的強酸型陽樹脂用于回收和純化氨基酸。依據現(xiàn)場操作條件進行樹脂選型可更好地平衡使用周期和滲透強度。陶氏提供Amberlite™ FPA98Cl用于從豬小腸中提取肝素鈉。對肝素的高選擇性有助于提高產量和除雜 。丙烯酸結構幫助樹脂耐攪拌和滲透壓而不易破碎。DOWEX™ OPTIPORE™ SD-2吸附樹脂通過除雜來提升糖漿質量，除去疏水的分子和雜質以延長產品的壽命，除去疏水的分子和雜質以延長產品的壽命。
山東大學藥學院生物技術制藥教研室主任教授崔慧斐詳解了《低分子肝素行業(yè)新常態(tài)及充滿希望的肝素新應用》：
剛需持續(xù)存在，抗凝血、抗血栓應用：年均15%~20%增幅；非抗凝作用的一些經驗應用：抗腫瘤轉移、抗炎、抗過敏、降血脂及抗動脈粥樣硬化、緩解支氣管痙攣、抗病毒活性誘導干擾素的產生等。行業(yè)集中度持續(xù)加強，五大肝素上市企業(yè)占據了絕大部分市場份額，美國和歐洲肝素原料藥質量標準的不斷提高，行業(yè)內主要企業(yè)相繼進入資本市場融資，資本和技術實力增強；行業(yè)盈利水平不容樂觀，肝素目前80%以上是作為生產低分子肝素的原料，大部分低分子肝素專利已到期，終端制劑價格下降，迫使API價格下降，歐洲粗品肝素加入競爭，口服抗凝藥物的競爭，化學/酶法合成肝素。牛來源肝素或將重回美國市場。
中國海洋大學醫(yī)藥學院副教授蔡超分享了《化學酶法合成肝素、超低分子肝素及其生物活性評價的最新研究進展》：
現(xiàn)在，大量的化學生物學家投身于肝素與硫酸乙酰肝素的研究。蔡超教授主要從事酶法合成超低分子量肝素寡糖和過硫酸化糖胺聚糖的結構分析等研究。論壇上，他介紹了肝素及硫酸乙酰肝素的結構特點，主要重復二糖片段，介紹了肝素多糖結構特點，蛋白糖的主要種類及高爾基體中的生物合成，肝素的生物合成過程， 肝素的化學酶法合成進展肝素五糖的化學合成，目前肝素藥物的主要形式，肝素與硫酸乙酰肝素的生物合成與酶合成比較，肝素多糖的化學酶法合成策略。超低分子肝素的化學酶法合成進展以及肝素及超低分子肝素的生物活性研究進展.
山東魯抗立科藥業(yè)有限公司分離技術應用工程師趙玉平闡述了《2015年新環(huán)保政策解讀及其影響下的腸衣廢水的綜合利用》：
新環(huán)保法的出臺和實施，對肝素行業(yè)有很大的影響。肝素鈉的提取工藝只有兩種，酶解工藝和鹽解工藝，其中酶解工藝廢水的cod可達到30000mg/L，氯化鈉含量在4%左右；鹽解工藝廢水cod在7000 mg/L，氯化鈉含量也在4%左右。但是這個行業(yè)的廢水并不是不能有效利用的。小腸粘膜通過酶解之后會產生大量的水溶性的蛋白、小肽和氨基酸，這些有利的成分經過加工后，能夠變成腸膜蛋白粉，腸膜蛋白粉一般用于幼畜添加的飼料添加劑，不但能夠有效的解決了廢水問題，還能有很高的經濟效益。通過反滲透過濾-多效蒸發(fā)-離心整個工藝流程來看，整個過程不會產生廢水，處理過后的水直接回用用于生產。所有的資源、鹽、蛋白粉都可以回收利用創(chuàng)造價值。
無錫加萊克色譜科技有限公司董事長穆寧介紹了《低分子肝素純化專用色譜填料》：
加萊克出品的D500 /D501色譜材料，是目前唯一為低分子肝素純化設計、生產的離子交換色譜填料；采用經過優(yōu)化的剛性聚合物微球為基材，其粒徑分布、孔結構和DEAE基，團分布均優(yōu)于國外同類產品；D501動態(tài)載量可達35 mg/ml以上；D500動態(tài)載量在25 mg/ml以上，且可在純化的同時去除原液的顏色；收率與國外同類產品相當；用壽命與國外同類產品相當。相比多糖類介質，Bettsep® D500/501獨特的孔結構和剛性骨架使其具有動態(tài)結合容量受線性流速影響較小的特點；且在同樣流速下具有較國外同類介質更高的低分子肝素動態(tài)載量；具有優(yōu)秀的親水性，對低分子肝素不產生非特異性相互作用，因此不會影響產品的回收率。
上海世易科技有限公司副總經理唐凝向大家介紹了上海世易科技有限公司新開發(fā)的肝素商城的情況。
清華大學無錫應用技術研究院生物育種研究中心副主任王立言做本次論壇的閉幕辭。
中國海洋大學醫(yī)藥學院天然藥物化學研究室教授趙峽，南京凱揚生物科技有限公司總經理苗瑞新也應邀出席了本次論壇。論壇吸引了煙臺東誠、賽諾菲-安萬特、四川海富成、兆科藥業(yè)、陶氏化學、海南通用同盟、南京凱揚生物、安徽金鑫生物、廣元海天、安慶新雪蓮等一百三十余位肝素原料生產企業(yè)、制劑企業(yè)以及科研院校、研究機構前來參會，大家圍繞肝素市場政策、進出口表現(xiàn)、國際貿易新趨勢、質量標準控制、產業(yè)化發(fā)展及臨床應用開發(fā)研究等方面的問題進行了深入溝通。為期一天半的2015第六屆肝素鈉360°高峰論壇圓滿落下帷幕。
